Начало реке даёт озеро Айтаска на юго-востоке Северной Америки. Миссисипи выносит свои воды Мексиканский залив.
Течёт на юг, пересекая Центральные равнины. В низовьях пересекает низменность с таким же названием.
В реку впадает много притоков. Крупные правые притоки: Миссури, Арканзас, Миннесота и другие. Огайо, Иллинойс, Висконсин являются левыми водотоками.
Пополняется талыми снеговыми, дождевыми и подземными водами. Весной и в начале лета бывают паводки, если снеготаяние и осадки совпадают по времени.
Верховья реки на непродолжительное время покрывается льдом. В низовьях ледостава не бывает.
Миссисиспи в нижней и средней части является судоходной рекой. Используют её для перевозки грузов. В верхней части реки построены плотины, получают электроэнергию. Используется река для отдыха и туризма.